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Artículo de Revisión

Quimioprevención farmacológica en cáncer de mama

Ernesto Korbenfeld, Laura P Comercio, Pablo Young

Revista Fronteras en Medicina 2020;(04): 0268-0271 | Doi: 10.31954/RFEM/2020004/0268-0271


El cáncer de mama es el tumor más prevalente en el sexo femenino tanto en Argentina como en la mayoría de los países del mundo occidental. En Argentina, representó la primera causa de muerte por cáncer en la mujer con 6049 fallecidas (20% del total) durante 2017. En los últimos años en varios países se ha observado un descenso en las tasas de incidencia de cáncer de mama debido a múltiples causas. Las mujeres con historia previa de lesiones preneoplásicas son candidatas a recibir terapia farmacológica con el objetivo de reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Las dos clases de fármacos endocrinos que han demostrado reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo son los inhibidores selectivos del receptor estrogénico y los inhibidores de la aromatasa. A cada paciente se le deben explicar los beneficios y riesgos o eventos adversos del fármaco elegido. Diversas guías internacionales de diversas sociedades médicas los recomiendan. La elección de la droga debe individualizarse teniendo en cuenta el riesgo, el status menopáusico y las comorbilidades de la paciente.


Palabras clave: quimioprevención, mujer posmenopáusica, cáncer de mama.

Breast cancer is the most prevalent tumor in the female sex both in Argentina and in most countries of the western world. In Argentina, it represented the first cause of death from cancer in women with 6049 deaths (20% of the total) during 2017. In recent years, in several countries, a decrease in the incidence rates of breast cancer has been observed due to multiple causes. Women with a previous history of preneoplastic lesions are candidates for drug therapy with the aim of reducing the risk of developing breast cancer. The 2 classes of endocrine drugs that have been shown to reduce the risk of breast cancer in high-risk women are selective estrogen receptor inhibitors and aromatase inhibitors. The benefits, risks and adverse events of the chosen drug must be explained to all patients. Various international guidelines from various medical societies recommend them. The choice of drug must be individualized taking into account the patient’s risk, menopausal status and comorbidities.


Keywords: chemoprevention, postmenopausal women, breast cancer.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2020-09-07 | Aceptado 2020-10-21 | Publicado 2020-12-30


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Tabla 1. Mujeres consideradas de alto riesgo y candidatas a recibir quimoprevención farmacológica...

Tabla 2. Principales características de los estudios de prevención farmacológica en cáncer de m...

Introducción

El cáncer de mama es el tumor más prevalente en el sexo femenino tanto en Argentina como en la mayoría de los países del mundo occidental. En el 2018, en nuestro país, se reportaron 21 538 nuevos casos que representan casi un tercio de los cánceres femeninos (32.6%)1. En el 2017, en Estados Unidos, se registraron más de 250.000 nuevas pacientes con cáncer de mama invasor y 63 000 mujeres con carcinoma in situ (CDIS)2. En Argentina representó la primera causa de muerte por cáncer en la mujer, con 6049 fallecidas (20% del total) durante 20171. Sin embargo, en los últimos años en varios países desarrollados se ha observado un descenso en las tasas de incidencia de cáncer de mama. Las causas de este descenso incluyen: el diagnóstico precoz de lesiones preneoplásicas a través del screening o rastreo con mamografía y ecografía mamaria, la quimioprevención farmacológica, la no utilización de estrógenos como terapia de reemplazo hormonal y la adopción de conductas más saludables (por ejemplo, realizar actividad física, bajar de peso, disminuir la ingesta de alcohol)3,4.

Las mujeres con historia previa de lesiones preneoplásicas que incluyen la hiperplasia lobulillar atípica (HLA), la hiperplasia ductal atípica (HDA), el carcinoma lobulillar in situ (CLIS) y CDIS, los antecedentes familiares de primer grado de cáncer de mama, mutaciones en los genes BRCA 1/2 y mujeres premenopáusicas de al menos 35 años con un riesgo ≥ 1.66% de desarrollar cáncer de mama a los 5 años o mujeres posmenopáusicas de 60 o más años con un riesgo ≥3% según el Modelo de Gail, son candidatas a recibir terapia farmacológica con el objetivo de reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama (Tabla 1)5.

Las dos clases de fármacos endocrinos que han demostrado reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo en ensayos clínicos Fase III son los moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM) y los inhibidores de la aromatasa (IA). Los SEMR con eficacia comprobada en quimioprevención de cáncer de mama incluyen el tamoxifeno y el raloxifeno, en tanto los IA son el anastrozol y el examestano6.

Estimación de riesgo individual de cáncer de mama: factores de riesgo

La estimación del riesgo individual es el primer paso para adoptar una estrategia de quimioprevención. Promover una intervención farmacológica para reducir el riesgo de cáncer de mama, en una mujer saludable y asintomática que ha sido identificada como de alto riesgo, es desafiante. A cada paciente se le deben explicar los potenciales beneficios y los posibles riesgos o eventos adversos del fármaco elegido para quimioprevención7.

Los factores de riesgo personales para desarrollar cáncer de mama se pueden clasificar en hormonales, incluyendo edad de la menarca temprana, menopausia tardía, nuliparidad y edad tardía del primer embarazo, y factores no hormonales, como la obesidad y el consumo de alcohol6. El antecedente de una biopsia de mama previa con una lesión pretumoral (HDA, HLA, CLIS y CDIS) se asocia a un incremento considerable de 4 veces en el riesgo de cáncer de mama durante 15-20 años (más riesgo con las lesiones de carcinoma in situ que con la hiperplasia atípica)8.

El tener mamas densas en la mamografía y el antecedente de un familiar directo con cáncer de mama (especialmente a edad joven) se relaciona con una duplicación en el riesgo9. El Modelo de Gail, aunque imperfecto, es la herramienta más utilizada a la fecha para estimar el riesgo de cáncer de mama y para determinar si una mujer es candidata a recibir quimioprevención. Los principales ensayos clínicos de quimioprevención utilizaron el modelo de Gail para determinar la elegibilidad de las participantes. El Modelo de Gail estima el riesgo de padecer cáncer de mama basado en la edad, la historia familiar y específicamente el número de familiares de primer grado con cáncer de mama, el número de biopsias previas, la presencia de hiperplasia atípica, la edad de la menarca, la edad cuando nació el primer hijo y la raza10. Este modelo no debe ser utilizado en pacientes con mutaciones de BRCA 1/2 (mujeres con el mayor riesgo, considerar adenomastectomía profiláctica) y no incluye otros importantes factores de riesgo como el antecedente de CLIS, CDIS y la irradiación previa del tórax6.

Principales estudios

de prevención utilizando SERM

Diferentes ensayos clínicos aleatorizados o randomizados se han llevado a cabo utilizando tamoxifeno o raloxifeno en pacientes consideradas de alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los criterios de alto riesgo varían de acuerdo al estudio clínico. Los criterios de riesgo más utilizados incluyeron pacientes con una estimación de riesgo según el Modelo de Gail de al menos 1.66% a los 5 años, una biopsia con lesión preneoplásica (HDA, HLA, CDIS, CLIS) y uno o más familiares de primer grado con cáncer de mama5.

El estudio NSABP-P1 randomizó 13 205 pacientes a recibir tamoxifeno 20 mg/día en la rama experimental o placebo en el brazo control durante 5 años. Con un seguimiento medio de 7 años, hubo una reducción de cáncer de mama invasivo hormonodependiente del 62% en las mujeres que tomaron tamoxifeno (hazard ratio [HR]=0.38; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0.28-0.50). Los principales eventos adversos relacionados con el tamoxifeno incluyeron adenocarcinoma de endometrio (riesgo relativo [RR]=3.28; IC95% 1.08-4.51) y trombosis venosa profunda (TVP) (RR=1.44; IC95%: 0.91-2.30)11.

El estudio IBIS-1 incluyó 7109 casos y las 2 ramas de tratamiento fueron iguales al estudio NSABP-P1. Con un seguimiento medio de 96 meses, se demostró una disminución del 27% en la aparición de cáncer de mama invasivo en las pacientes que tomaron tamoxifeno vs. placebo (RR=0.73; IC95%: 0.58-0.91; p=0.004)12.

El raloxifeno también es un SERM, pero a diferencia del tamoxifeno tiene un efecto antagonista estrogénico sobre el útero. El estudio randomizado doble-ciego MORE enroló 7705 mujeres con osteoporosis y sin riesgo incrementado de cáncer de mama a recibir raloxifeno 60 mg/día o placebo durante 5 años. El estudio demostró una reducción del 76% en el riesgo de carcinoma de mama invasivo a favor del raloxifeno y sin incremento, a diferencia del tamoxifeno, en el riesgo de carcinoma de endometrio13.

Finalmente, el estudio NSABP-P2 (STAR) comparó directamente el tamoxifeno 20 mg/día y el raloxifeno 60 mg/día durante 5 años en 19 747 mujeres de alto riesgo de padecer cáncer de mama. Luego de un largo seguimiento medio de 81 meses, las pacientes que recibieron tamoxifeno tuvieron una mayor reducción en el riesgo de carcinoma invasor (RR=1.24; IC95%: 1.051-0.470). Por el contrario, las mujeres que tomaron raloxifeno tuvieron menor incidencia de carcinoma de endometrio (RR=0.55; IC 5%: 0.95-0.59)14.

Basados en los resultados de estos estudios, la FDA y otras agencias reguladoras aprobaron el tamoxifeno y el raloxifeno como quimioprevención en cáncer de mama.

Principales estudios

de prevención utilizando IA

Diversos ensayos clínicos se han realizado en pacientes con cáncer de mama temprano con receptores hormonales positivos y con criterio adyuvante comparando tamoxifeno vs. IA. Estos estudios concluyeron que los IA son más efectivos en mejorar la sobrevida libre de enfermedad (SLE) y en disminuir la tasa de cáncer de mama contralateral15,16. En el Estudio ATAC, que comparó tamoxifeno 20 mg/día vs. anastrozol 1 mg/día durante 5 años, la rama con anastrozol prolongó la SLE por sobre el tamoxifeno (HR=0.87; IC95%: 0.78–0.97; p=0.01) y redujo los cánceres de mama contralateral (35 vs. 59, reducción del 42%; 12-62, p=0.01)16.

El estudio multicéntrico doble ciego MAP.3 comparó, en 4560 mujeres de alto riesgo de cáncer de mama, examestano 25 mg/día vs. placebo durante 5 años. Se incluyeron casos con al menos algunas de estas características: mujer mayor de 60 años, score de riesgo del Modelo de Gail ≥1.66% a los 5 años, HDA, HLA, CLIS o CDIS. El ensayo clínico demostró que el examestano redujo en un 65% la aparición de cáncer de mama comparado con placebo (RR=0.35; IC95%: 0.18-0.70; p=0.002). Si bien las pacientes tratadas con examestano no tuvieron mayor incidencia de fracturas óseas clínicas ni eventos cardiovasculares, sí se observó una pérdida de la mineralización ósea medida a través de densitometría17.

El estudio IBIS-II comparó en mujeres de alto riesgo de cáncer de mama, anastrozol 1 mg/día vs. placebo durante 5 años con el objetivo de determinar la eficacia del anastrozol en prevenir cáncer de mama. Se incluyeron 1920 mujeres posmenopáusicas y luego de un seguimiento medio de 131 meses, la rama de anastrozol redujo en un 49% la tasa de cáncer de mama comparado con placebo (RR=0.51; IC95%: 0.39-0.66; p< 0.0001). No hubo diferencias entre ambos brazos de tratamiento en mortalidad global y en mortalidad por cáncer de mama. Tampoco hubo diferencias significativas en incidencia de fracturas o enfermedad cardiovascular18. En la Tabla 2 se detallan los principales estudios de prevención farmacológica en cáncer de mama.

Individualización de la terapia

de quimioprevención

La elección de la quimioprevención farmacológica del cáncer de mama en una paciente debe basarse en estimar el riesgo individual y del juicioso análisis riesgo-beneficio de un determinado fármaco (SERM o IA). La decisión de la terapia debe ser compartida y aceptada por la paciente así como se deben tratar adecuadamente los eventos adversos que eventualmente ocurran7.

La principal preocupación de las pacientes para aceptar la quimioprevención es el perfil de toxicidad de los SERM e IA y el posible deterioro en la calidad de vida. Muchas mujeres candidatas a recibir quimioprevención perciben que es mayor el riesgo de los eventos adversos del tratamiento que el beneficio de reducción de riesgo de cáncer de mama19,20. Una encuesta del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos realizada en 2010 reveló un bajo uso de la quimioprevención farmacológica21. Además, respecto de las mujeres que deciden comenzar el tratamiento farmacológico, diversas encuestas reportaron que la compliance o adherencia dista de ser ideal y solo entre el 60 al 80% de las pacientes completaron los 5 años de tratamiento22. La menor adherencia se observó en mujeres jóvenes, tabaquistas y con ingesta importante de alcohol. Esta se puede mejorar a través de remarcar la evidencia científica en la reducción de riesgo de cáncer de mama y el manejo adecuado de los eventos adversos23.

En los estudios de adyuvancia que compararon tamoxifeno vs. IA, el tamoxifeno reporta mayor incidencia de hot flashes o sofocos, metrorragia, riesgo de carcinoma de endometrio (solo en posmenopáusicas) y eventos tromboembólicos (TVP, TEP y ACV). Por otra parte, con los IA, se observaron más pacientes con artralgias, mialgias y riesgo de osteoporosis/fracturas patológicas16.

Day et al. reportaron, en el estudio NSABP-P1, cierto deterioro en la libido y la función sexual en las pacientes que tomaron tamoxifeno24. Debido al riesgo de eventos tromboembólicos, el tamoxifeno se encuentra contraindicado en pacientes con TVP, TEP o ACV, a pesar de que estos eventos son relativamente raros. Sin embargo, en las pacientes premenopáusicas de alto riesgo de cáncer de mama, el tamoxifeno es la droga de elección debido a su eficacia probada y a la muy baja prevalencia de eventos adversos serios (no incremento de cáncer de endometrio en esta población)6.

En las pacientes posmenopáusicas, un IA (anastrozol o examestano) es el fármaco de elección debido a su más favorable cociente riesgo/beneficio, que incluye la eficacia y el favorable perfil de toxicidad (excepto en mujeres con osteoporosis)6.

Diversas guías internacionales de diversas sociedades médicas como la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) y la Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC), entre otras, recomiendan y brindan asistencia médica para el uso de las opciones farmacológicas de quimioprevención en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama6.

A modo de conclusión, en las últimas 2 décadas, diferentes ensayos clínicos han demostrado que los SERM y los IA reducen el riesgo de cáncer de mama en pacientes de alto riesgo. Estimar el riesgo individual de cáncer de mama y establecer el potencial riesgo/beneficio en una candidata posible es un proceso complejo pero necesario para aconsejar un tratamiento farmacológico de quimioprevención en cáncer de mama25,26. El tratamiento debe contar con la aceptación y entendimiento por parte de la paciente para alcanzar una compliance óptima. La elección de tamoxifeno, raloxifeno o un IA debe individualizarse teniendo en cuenta el riesgo de la paciente, el estatus menopáusico y las comorbilidades de la paciente.

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Autores

Ernesto Korbenfeld
Servicio de Oncología. Hospital Británico.
Laura P Comercio
Servicio de Patología Mamaria. Hospital Zonal Simplemente Evita.
Pablo Young
Servicio de Clínica Médica. Hospital Británico.

Autor correspondencia

Ernesto Korbenfeld
Servicio de Oncología. Hospital Británico.

Correo electrónico: ekorben@yahoo.com.ar

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Titulo
Quimioprevención farmacológica en cáncer de mama

Autores
Ernesto Korbenfeld, Laura P Comercio, Pablo Young

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2020-12-30

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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