Figura 1. RMN de columna cervicodorsal y plexo braquial. a. Plexo braquial bilateral impresiona con...

Figura 2. a. PET/TC que evidenció adenopatía hipermetabólica en el espacio yúgulo-carotídeo iz...

Figura 3. PET/TC que evidenció incremento metabólico en relación con la raíz nerviosa izquierda ...

Figura 4. Rash maculopapular eritematoso en miembro inferior, cuya biopsia confirmó el diagnóstico...

La neurolinfomatosis (NL) es una entidad clínica poco frecuente, definida como la infiltración directa de neoplasias hematológicas, como el linfoma no Hodgkin (LNH), en el sistema nervioso periférico (SNP), a nivel de raíces nerviosas, nervios periféricos o nervios craneales1-4. La NL debe diferenciarse de la compresión directa de nervios o raíces por la presencia de masas linfomatosas o adenopatías adyacentes, linfomatosis leptomeníngea, neuropatías paraneoplásicas y neuropatías inducidas por quimioterapia o radioterapia5-8.

La NL puede ser primaria cuando el compromiso nervioso ocurre como manifestación inicial de la neoplasia hematológica o de manera concomitante con compromiso ganglionar u otras localizaciones extranodales sistémicas o secundaria cuando el compromiso del SNP aparece tiempo después del diagnóstico de la enfermedad hematológica como en nuestro caso9-16.

Se han descrito diversas formas de presentación de la NL, incluyendo neuropatía periférica dolorosa o radiculopatía, neuropatía craneal, polineuropatía indolora y mononeuropatía o mononeuropatía múltiple.

El primer caso reportado de NL fue publicado a comienzos del siglo XX17, habiéndose reportado a la fecha menos de 1000 casos, pero la infiltración de los nervios periféricos por células linfomatosas parece ser relativamente frecuente en estudios de autopsia, lo que sugiere que la enfermedad podría estar subdiagnosticada o infrarreconocida18. Presentamos un caso diagnosticado en nuestro hospital durante el año 2016.

Caso clínico

Varón de 56 años con antecedentes de linfoma no Hodgkin (LNH) difuso de células grandes B, estadio IV al diagnóstico en diciembre de 2015, en contexto de adenopatía inguinal, en tratamiento con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) y diagnóstico de trombosis venosa profunda de miembro inferior derecho, anticoagulado con heparina de bajo peso molecular (HBPM).

Consultó en marzo de 2016, durante tercer ciclo de R-CHOP y quimioterapia intratecal (IPI alto), por paresia de miembro superior izquierdo. A su ingreso se realizó laboratorio, potenciales evocados de miembros superiores normales, resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro sin particularidades, RMN de columna cervical, hombro y plexo braquial que evidenció adenopatía cervical izquierda de 41x21x15mm e imagen hipointensa en cabeza humeral en T1 con halo periférico que realzaron posadministración de contraste EV, punción lumbar con moderada pleocitosis a predominio monomorfonuclear y proteinorraquia de 1.32 g/dl (citometría de flujo negativa para células neoplásicas). Sin hallazgos concluyentes ni evidencia de progresión de enfermedad, inició tratamiento con corticoides por sospecha de plexopatía compresiva y quimioterapia intratecal (IPI alto). Reingresó un mes después, en su cuarto ciclo de quimioterapia, con progresión de los síntomas presentando ahora dolor neuropático de difícil manejo y cuadriparesia asimétrica a predominio de miembros superiores, preferentemente izquierdo. Nuevamente se repiten estudios diagnósticos, laboratorio dentro de parámetros normales, punción lumbar que evidenció leve pleocitosis y proteinorraquia ambas en descenso, RMN de plexo braquial que informó engrosamiento de plexos a nivel de raíces C5,C6,C7 (no se logra completar estudio contrastado por intolerancia del paciente) (Figura 1) y tomografía computarizada con emisión de positrones 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) que mostró remisión de la mayoría de las adenopatías iniciales, persistencia de captación en adenopatía supraclavicular izquierda y aparición de tejido hipermetabólico en ambos plexos braquiales y raíz de S1 izquierda (Figuras 2 y 3). Con la sintomatología y los hallazgos descriptos por imágenes se hizo el diagnóstico de neurolinfomatosis y se decidió iniciar segunda línea de quimioterapia con rituximab, etopósido, solumedrol, ara-C o citarabina y cisplatino (R-ESHAP), y radioterapia local. Evolucionó en el lapso de 15 días con atrofia bilateral de dichos grupos musculares, ciatalgia izquierda con marcha en steppage. Durante la internación requirió múltiples esquemas analgésicos hasta opioides con regular respuesta. Egresó con rehabilitación kinésica y radioterapia local. Es internado nuevamente en mayo de 2016 para segundo ciclo de R-ESHAP. A su ingreso se constató rash pruriginoso tipo morbiliforme acral y axial con biopsia cutánea que arrojó el diagnóstico de infoma de Burkitt y punción lumbar con citometría de flujo positiva para células neoplásicas (Figura 4). En esta instancia de decidió iniciar rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y metotrexato a altas dosis (R-CODOX-M) e ifosfamida, etopósido y citarabina (IVAC). Presentó múltiples intercurrencias infecciosas durante su internación y falleció un mes y medio después por neumonía intrahospitalaria, cuatro meses posteriores al diagnóstico de neurolinfomatosis.

Discusión

Se considera que la NL ocurre rara vez. Sin embargo, en una serie de autopsias, se observó compromiso de nervios periféricos en el 40% de los pacientes fallecidos por linfoma no Hodgkin (LNH)18,19. Inicialmente descripta en reportes de casos y pequeñas series, actualmente se estima que la incidencia de NL es de 3 por cada 100 nuevos casos de LNH en un año. Revisiones sistemáticas de la literatura sugieren que el 10% de todos los linfomas metastásicos en el sistema nervioso se presentan como NL. En la mayoría de los casos se asocian a LNH de células B, pero ocasionalmente se han reportado en linfomas T. La edad media de presentación según series de casos es de aproximadamente 64 años1-4,20. El diagnóstico suele ser tardío debido a tres situaciones: una es la poca familiaridad que hay con esta forma de presentación y a que los métodos diagnósticos a veces pueden arrojar resultados no concluyentes. Otra es que la NL se presenta de forma muy variada y requiere de la exclusión de otras causas de neuropatía que pueden coexistir en pacientes oncohematológicos que reciben tratamiento con quimioterapia, así por ejemplo se debe considerar como diagnóstico diferencial la infección por herpes zoster, síndrome de Guillain-Barre, plexopatía por irradiación o compresión, amiloidosis, vasculitis asociada a linfoma, neuropatía asociada a alcaloides de la vinca y síndromes paraneoplásicos5-8.

La mayoría de los pacientes con NL son LNH difuso de células grandes B, y puede presentarse como primera manifestación de la enfermedad o incluso antes (en el 10% de los casos), durante (25%) o como recaída luego de un tratamiento exitoso (65%)1-3. Se han reportado casos en los que se muestra su asociación con linfomas primarios de SNC15. La característica más llamativa es la temporalidad con que se sucede respecto al tratamiento sistémico de la enfermedad. Según un estudio realizado en mayo de 2009 en Japón, los cuatro pacientes desarrollaron NL durante o muy poco tiempo después de haber finalizado el ciclo de quimioterapia. Se cree que los agentes empleados en la quimioterapia, inclusive el rituximab, podrían no atravesar la barrera entre los nervios periféricos y la sangre, así como la barrera hematoencefálica15. Esto es apoyado por el hallazgo en común que muestran ciertas series de casos en donde la recaída se da solo como NL, a pesar de que el resto de los sitios fuera del sistema nervioso se encuentran en remisión completa20.

En una serie se describieron cuatro formas de presentación: polineuropatía o polirradiculopatía dolorosa (30% del total), neuropatía de pares craneales con o sin dolor (25%), polineuropatía no dolorosa (30%), y mononeuropatía con o sin dolor (15%)16. La aparición de dolor con compromiso de los cuatro miembros en forma asimétrica con relativa rápida evolución es la presentación más característica. La coexistencia de compromiso leptomeníngeo se ha visto hasta en un 20-25% de los casos15,20.

El pronóstico de los pacientes es pobre, ya que la enfermedad evoluciona de manera progresiva a pesar de un adecuado tratamiento. Un reporte de 4 casos en diciembre de 2009 en Australia, informó mortalidad en el 100% de los pacientes20.

Para el diagnóstico se requiere un alto índice de sospecha ya que los síntomas suelen ser muy variados, los hallazgos de imágenes suelen presentar moderada sensibilidad –aquí toma importancia el FDG-PET- y la histopatología es imposible de obtener la mayoría de las veces1-3,20. Según un trabajo publicado que analizó 11 pacientes con LNH en un lapso de 4 años, donde 4 presentaron NL como recaída de enfermedad, para el diagnóstico se requirió: 1) síntomas y examen neurológico compatible con neuropatía periférica (espinal o craneal), 2) TC o RMN que muestre realce y/o engrosamiento de los nervios o raíces afectadas, también evidenciados por la acumulación de fluorodesoxiglucosa de la FDG-PET o 3) confirmación histológica de células linfomatosas en nervios periféricos, raíces nerviosas, plexos o nervios craneales16. Consecuentemente, el diagnóstico se realiza cada vez más por la clínica concordante con los hallazgos imagenológicos1-3. Los hallazgos en RMN incluyen engrosamiento y realce de los nervios involucrados, que se observan mejor en cortes finos, con contraste endovenoso en T1, y en cortes coronales. Sin embargo, su sensibilidad es limitada debido a la afectación parcheada con que se presenta muchas veces16. Otros hallazgos de RMN son el engrosamiento y realce con contraste de lesiones nodulares o atigradas. Usualmente hiperintensas en STIR y T2, reflejando tanto el linfoma como el edema circundante.

La utilidad de nuevas técnicas de imagen, como la FDG-PET, ha sido destacada a lo largo de los años, y se considera que estas herramientas facilitan un diagnóstico y tratamiento más precoces, con potencial mejora del pronóstico de esta entidad neurológica debilitante21-23.

El FDG-PET resultó ser mucho más sensible para detectar el compromiso periférico, como se ha reportado en numerosos estudios, inclusive se puede utilizar para evaluar respuesta al tratamiento. Si bien un FDG-PET positivo no implica necesariamente invasión por linfoma, la concordancia entre los hallazgos neurológicos, y la RMN podrían realizar el diagnóstico de NL1-3. La biopsia de los nervios comprometidos es requerida para el diagnóstico definitivo, pero no siempre necesaria2. La biopsia muestra infiltración linfomatosa de todos los compartimentos, especialmente del endoneuro2.

La sensibilidad de cada método diagnóstico es de un 80% para la biopsia, 40% para la RMN, 21% para el análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) y hasta un 89%-100% sensibilidad y 72%-95% de especificidad con un VPP 71%-87% y VPN 95%-100% para FDG-PET en pacientes con evidencia de lesión en nervios periféricos19,22. En pacientes con compromiso mínimo, la sensibilidad del FDG-PET es menor.

El análisis de líquido cefalorraquídeo suele mostrar leve pleocitosis y proteinorraquia. La citometría positiva para el diagnóstico se vería solo en el 25% de los casos2,15.

Una vez diagnosticado, debe realizarse TC de tórax, abdomen y pelvis, RMN de cerebro y citometría de LCR como parte de la estadificación. En muchos casos se ha observado la coexistencia de metástasis leptomeníngea.

La evidencia reciente sugiere que el tratamiento de la neurolinfomatosis debe abordarse de manera multimodal e individualizada, combinando quimioterapia sistémica, inmunoterapia y radioterapia focal según el patrón de compromiso neurológico y la extensión sistémica de la enfermedad. En la revisión sistemática más amplia publicada hasta la fecha, que incluyó 301 casos de neurolinfomatosis primaria, la quimioterapia sistémica fue utilizada en el 90% de los pacientes, mientras que rituximab, metotrexato en altas dosis y radioterapia local constituyeron las estrategias terapéuticas más frecuentemente asociadas a respuesta clínica, aunque con resultados variables y elevada tasa de recaída. Asimismo, diversos autores destacan que la utilización precoz de FDG-PET y RMN permite acortar el tiempo diagnóstico e iniciar tratamientos dirigidos en etapas menos avanzadas, lo que podría mejorar el control neurológico y la sobrevida. En este contexto, esquemas utilizados en linfoma primario del sistema nervioso central, terapias intratecales y, en casos seleccionados, consolidación con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, representan alternativas terapéuticas potenciales en pacientes con adecuado performance status1-3,24.

La NL continúa representando un desafío diagnóstico y terapéutico de elevada complejidad clínica. El retraso diagnóstico continúa siendo una de las principales limitaciones en el manejo de la NL, con medianas reportadas de hasta 8 meses desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico definitivo. El reconocimiento temprano de patrones neurológicos sugestivos, junto con el uso combinado de FDG-PET y RM, resulta fundamental para lograr un diagnóstico oportuno e iniciar estrategias terapéuticas precoces que permitan mejorar, aunque sea parcialmente, el pronóstico de esta entidad infrecuente y altamente debilitante.

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Neurolinfomatosis

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