Figura 1. Esquema de la patogenia de la artrogriposis.

Figura 2. Modelo de algoritmo diagnóstico de la AMC.

Introducción

La artrogriposis múltiple congénita (AMC) o simplemente artrogriposis es un síndrome caracterizado por la existencia de contracturas articulares congénitas, normalmente no progresivas, en al menos dos áreas corporales diferentes. La sensibilidad, no obstante, se encuentra siempre conservada1-5.

Lejos de ser un diagnóstico preciso, la artrogriposis constituye un signo clínico, presente en más de cuatrocientas patologías específicas, clínica y etiológicamente heterogéneas. En general, se calcula que la prevalencia del conjunto de contracturas articulares congénitas múltiples es de uno por cada 3300 a 5100 nacimientos. La amioplasia congénita es la forma más frecuente de AMC, presente en un tercio de los casos, seguida de la artrogriposis distal, cuya incidencia no está establecida, pues varía de un estudio a otro. Con una distribución uniforme en cuanto a sexo, etnia y país, su mortalidad es muy elevada, de en torno al 45% teniendo en cuenta fallecidos en el periodo postnatal, nacidos muertos, interrupciones del embarazo y abortos espontáneos1-12.

El mecanismo patogénico principal para el desarrollo de la artrogriposis múltiple congénita es la acinesia o hipocinesia fetal, es decir, la ausencia o disminución de los movimientos fetales, una vez formadas las extremidades y articulaciones, que tiene lugar previamente y requiere de movimiento para llevarse a cabo correctamente. Una duración de la acinesia o hipocinesia fetal mayor de tres semanas puede suponer la ausencia del normal estiramiento músculo tendinoso lo cual conlleva, tal como muestra la (Figura 1), el aumento del tejido conectivo que rodea la articulación y la consiguiente disminución de la distensibilidad de la cápsula articular y los ligamentos periarticulares, responsable de la recidiva frecuente de la deformidad postratamiento. La colagenosis limita el movimiento articular, aumentando las contracturas por la posición pasiva de la extremidad, produciendo la atrofia muscular por desuso de los músculos asociados a la articulación y originando los hoyuelos por contacto directo de la piel con las superficies articulares como consecuencia de la disminución del tejido celular subcutáneo. Cuanto antes se instaura y más dura la acinesia, más severa es la AMC2,4.

A pesar de presentar una patogenia común, la heterogeneidad clínico-etiológica mencionada constituye un elemento fundamental en el síndrome de la artrogriposis, pues la historia natural, la evolución clínica y el tratamiento recomendado van a depender de cuál sea la causa, cuyo diagnóstico resulta por tanto imprescindible. De acuerdo a los datos disponibles, la AMC se asocia a un elevado infradiagnóstico, con un 75% de los casos de amioplasia congénita sin detectar en el período prenatal, y un número reducido de pacientes en los que se logra alcanzar el diagnóstico etiológico en el período posnatal, en torno a la mitad1-5,12,13.

Así, mientras a nivel prenatal el principal punto a tratar es la mejora de la detección de la acinesia fetal mediante la monitorización ecográfica del movimiento de forma rutinaria, en el periodo postnatal resulta muy útil definir el tipo de artrogriposis mediante clasificaciones. El objetivo de este trabajo es, por tanto, realizar una revisión bibliográfica de los distintos sistemas de clasificación descritos hasta el momento, comparándolos, y ante la ausencia de un único sistema que cumpliera con los objetivos de ayudar al diagnóstico, facilitar la comunicación, guiar el tratamiento e indicar el pronóstico, elaborar una nueva propuesta agrupando algunos de ellos9,14.

Material y métodos

Para llevar a cabo este trabajo se planteó una revisión bibliográfica narrativa de la literatura. Se realizó una búsqueda en Medline, a través de PubMed, y Embase con los siguientes términos: “arthrogryposis multiplex congenita diagnosis” o “arthrogryposis multiplex congenita classification”. De los artículos obtenidos, se limitó la búsqueda a los publicados entre 2009 y 2023 y, tras revisión de título y resumen, se seleccionaron aquellos relacionados con el proceso diagnóstico de la artrogriposis múltiple congénita, especialmente los que hacían referencia a clasificaciones previas de ella o presentaban nuevas propuestas. Además, se consultaron también las referencias de los artículos identificados, lo que permitió extender la búsqueda hasta el total de 25 artículos revisados.

Resultados

La artrogriposis múltiple congénita se ha clasificado clásicamente en base a criterios etiológicos o clínicos, aunque cada vez más traumatólogos y rehabilitadores reclaman una clasificación funcional que atienda a aspectos como la locomoción y las indicaciones de autocuidado y movilidad14.

Desde el punto de vista etiológico, la artrogriposis puede dividirse en base a la causa global (condiciones intrínsecas/fetales, extrínsecas o ambientales), al mecanismo etiológico concreto (procesos neuropáticos, defectos de mielinización, alteraciones de la placa neuromuscular, factores miopáticos, enfermedades de los tejidos conectivo y óseo, enfermedades metabólicas, afecciones maternas, trastornos restrictivos intrauterinos, compromiso vascular) o, cada vez más, al origen genético. Aunque el enfoque de estas clasificaciones podría ser a priori muy útil para instaurar el tratamiento adecuado, su principal inconveniente es que su aplicación es complicada en caso de desconocer la causa de la AMC, algo bastante frecuente9,14.

En cuanto a las clasificaciones clínicas, las más utilizadas son fundamentalmente la de Munich modificada por Hall y la de Bamshad. La primera clasifica la artrogriposis en tres grupos según la afectación clínica: aislada de extremidades (tipo 1), de extremidades y otras anomalías sistémicas (tipo 2) o musculoesquelética con alteraciones del SNC, discapacidad intelectual o letalidad (tipo 3). La segunda clasificación, por el contrario, se basa en la normalidad de la función neurológica. Asimismo, existe la posibilidad de clasificar la AMC según la clínica principal, diferenciando amioplasia congénita, artrogriposis distal y otras patologías (síndromes de pterigium, enfermedades ligadas al cromosoma X, cuadros teratogénicos, afecciones maternas, discapacidad intelectual, secuencia de acinesia fetal, enfermedades letales). Sin embargo, la desventaja más importante para el uso de esta última es que destacan dos cuadros principales, la amioplasia congénita y la artrogriposis distal, y todas las demás afecciones se agrupan en un tercer grupo extremadamente amplio, heterogéneo y, por tanto, inespecífico2,9,15.

Con los años, otros autores han ido publicando nuevas clasificaciones, sobre todo en el marco de algoritmos de decisión cuyo objetivo es orientar y facilitar el proceso diagnóstico, así como predecir el pronóstico.

Filges, por ejemplo, presenta un algoritmo prenatal en el que aúna la clasificación etiológica y la de Hall. Sostiene que, ante signos compatibles con artrogriposis, lo primero es excluir las causas extrínsecas (enfermedades metabólicas, afecciones maternas, trastornos restrictivos intrauterinos, compromiso vascular). Una vez descartadas, propone analizar la afectación clínica, estudiando tanto el patrón de las contracturas articulares como la presencia o ausencia de anomalías asociadas, para considerar unas etiologías en lugar de otras, así como la probabilidad de letalidad y discapacidad intelectual16.

Dieterich, por su parte, establece un algoritmo de ayuda diagnóstica en aquellos casos de artrogriposis con sospecha de afectación del sistema nervioso central (SNC). En base a una serie de manifestaciones (hipo- o hipertonía, alteración del nivel de alerta, retraso psicomotor o del desarrollo, déficit intelectual, convulsiones, neuropatía), divide los casos en aquellos con sospecha de afectación del sistema nervioso central y aquellos con afectación severa del sistema nervioso periférico (SNP), sugiriendo en cada grupo unas pruebas complementarias u otras. Posteriormente, separa el primer conjunto en base a los hallazgos identificados (anomalías cerebrales estructurales, predominancia de anomalías troncoencefálicas y/o cerebelosas, afectación multiorgánica o sindrómica, síndrome de Prader-Willi o proteína-kinasa de distrofia miotónica positiva, análisis cromosómico anormal) y, en cada uno de ellos, propone los diagnósticos diferenciales más frecuentes17.

Por último, Álvarez-Quiroz publica otro abordaje diagnóstico, que en esta ocasión agrupa las dos clasificaciones clínicas más utilizadas, es decir, la de Bamshad y la de Hall. En primer lugar, separa los cuadros en función de si la función neurológica es normal o no, siguiendo la clasificación de Bamshad, para posteriormente subclasificar aquellos casos con función neurológica normal según su afectación clínica, dependiendo de si afectan solo a las extremidades (tipo 1 de la clasificación de Hall) o también presentan otras manifestaciones (tipo 2 de Hall)18.

Analizadas las diversas clasificaciones propuestas hasta el momento, numerosas y con diversas utilidades, y dado que es poco probable que en una entidad tan amplia y heterogénea un único sistema pueda ayudar al diagnóstico, facilitar la comunicación, guiar el tratamiento e indicar el pronóstico, decidimos seguir la estela de los autores mencionados e integrar las dos clasificaciones más populares, las clínicas de Hall y Bamshad, para proponer un nuevo modelo de diagnóstico diferencial, que se muestra en la Figura 2. Su objetivo principal es ser más práctico a la hora de sospechar la etiología de la AMC, para poder así solicitar las pruebas complementarias más rentables9,15.

Similar en sus inicios a la propuesta de Álvarez-Quiroz, nuestro modelo toma como punto de partida la clasificación de los cuadros artrogripóticos en función de la normalidad de la función neurológica18.

Si esta es normal, es conveniente estudiar la clínica, es decir, si están afectadas únicamente las extremidades, pues las etiologías más frecuentes serán la amioplasia congénita y la artrogriposis distal tipo 1 de Bamshad, o si existen también otras anomalías acompañantes, en cuyo caso es más probable que se trate de otros tipos de artrogriposis distal, colagenopatías u osteocondrodisplasias.

Sin embargo, si la función neurológica no es normal, a diferencia del algoritmo de Álvarez-Quiroz, nuestro modelo apuesta por subdividir los casos en base a la estructura neuromuscular afectada, para ir orientando el diagnóstico diferencial hacia la etiología concreta de ese cuadro artrogripótico (factores neuropáticos, alteraciones de la unión neuromuscular o factores miopáticos). A su vez, dentro de los factores neuropáticos, se distinguen dos grupos, dependiendo de si está afectado el SNP o el SNC, incluyéndose también en este último grupo aquellos cuadros que cursan con discapacidad intelectual o letalidad.

Ni que decir tiene que este sistema no es definitivo, pues como las categorías resultantes continúan siendo demasiado amplias, no llega a ser perfecto para llevar a cabo el diagnóstico diferencial.

Sin duda alguna, el conjunto más extenso es el de afectación neuromuscular con disfunción del SNC, discapacidad intelectual o letalidad, por lo que este podría subdividirse en aquellos cuadros que cursan con disfunción del SNC o discapacidad intelectual y aquellos cuyo pronóstico es fatal (fenotipo Pena-Shokeir tipo 1, artrogriposis letal con enfermedad de las células de la asta anterior, entre otras). Sin embargo, hasta el 50% de los casos con artrogriposis y disfunción del SNC no sobreviven al periodo neonatal (primeros 28 días desde el nacimiento), razón por la cual estas entidades suelen presentarse juntas1,8.

En cuanto a los demás subgrupos con función neurológica anormal (alteraciones del sistema nervioso periférico, alteraciones en la unión neuromuscular, factores miopáticos), podría reducirse su tamaño diferenciando si afectan únicamente a las extremidades o si también cursan con otras anomalías, como se hace cuando la función neurológica es normal.

Es importante, además, señalar la dificultad que existe para asignar ciertas etiologías a un grupo del algoritmo u otro, debido a la heterogeneidad clínica y al desconocimiento de la fisiopatología de muchas afecciones. Un ejemplo claro es el síndrome miasténico congénito porque, aunque es una patología que afecta a la unión neuromuscular, suele asociarse con alteraciones del SNC, discapacidad intelectual y letalidad. Este hecho da muestra, junto con otros aspectos, de por qué resulta tan difícil elaborar una clasificación única de la artrogriposis múltiple congénita, una entidad compleja en la que la clínica hace que entidades genéticas y funcionalmente distintas se solapen, como se verá posteriormente14,19.

Para concluir, un recurso que podría servir para subdividir el total de los apartados sería el patrón de herencia y, en último recurso, los genes afectados. De hecho, este es el camino que actualmente está siguiendo el diagnóstico diferencial de la AMC, el complemento de muchas de las clasificaciones existentes con una clasificación genética.

Discusión

Aunque una de las conclusiones del tercer Simposio Internacional sobre Artrogriposis, celebrado en 2018 en Filadelfia fue la necesidad de elaborar un sistema de clasificación de la artrogriposis múltiple congénita, este continúa siendo un campo en desarrollo. Como ha podido observarse en el apartado anterior, hoy en día existen múltiples clasificaciones, que en muchos puntos se solapan a pesar de tomar enfoques distintos. Aunque esto permite que los modelos se complementen unos a otros, mejorando el diagnóstico, no puede negarse que complica el análisis, más aún en un tema ya de por sí complejo14.

Así las cosas, parece evidente que el futuro de la elaboración de un sistema de clasificación pasa por una subdivisión genética de los apartados de otros algoritmos, atendiendo tanto al gen afectado como al patrón de herencia. No obstante, esto continúa siendo una tarea para nada sencilla en la actualidad, por diversos motivos14.

Por una parte, se ha comentado ampliamente que la artrogriposis múltiple congénita se caracteriza por una gran heterogeneidad, tanto a nivel fenotípico como genotípico. Hoy en día son 402 los genes relacionados con el cuadro, y cada uno cuenta con diversas funciones, por lo que su alteración a un nivel u otro puede afectar estructuras diferentes y manifestarse de distinta forma. En otras palabras, mutaciones diferentes en un mismo gen pueden dar lugar a fenotipos distintos, incluso en la misma familia, probablemente por la interacción con genes modificadores. De la misma forma, un mismo fenotipo se asocia con diversas mutaciones, en el mismo gen o en genes distintos14.

Esto ha supuesto un cambio de paradigma, pues como aproximadamente la mitad de los casos de artrogriposis tienen un origen genético, desde hace 40 años la investigación ha estado centrada en intentar identificar todos los genes y mutaciones causales posibles. Esta no ha sido una tarea nada sencilla, dada la naturaleza esporádica y heterogénea de la artrogriposis y su manifestación mayoritariamente en familias pequeñas. Es por ello que en los últimos años, en lugar de continuar únicamente describiendo genes, la investigación ha ido enfocándose hacia la genética molecular y funcional, buscando hallar los mecanismos y vías moleculares que alteran las mutaciones, como muestra el artículo de Picker para las anomalías del colágeno. En último término, el objetivo es aumentar las correlaciones específicas fenotipo-genotipo y clasificar variantes de significado incierto como patogénicas o benignas, para lo cual también ha sido necesario potenciar la colaboración interdisciplinar entre clínicos e investigadores12,14,20-25.

Por otra parte, el creciente uso de la secuenciación de nueva generación ha permitido comprobar una realidad que complica en gran medida la elaboración de algoritmos diagnósticos, el consejo genético y la planificación familiar: el diagnóstico dual. Se trata de la identificación en un mismo paciente de más de una alteración genética. En la misma línea de la interacción entre genes que se planteaba en párrafos anteriores, esto sugiere el origen multifactorial de entidades que cursan con artrogriposis y, evidentemente, complica la elaboración de un sistema de clasificación13,23.

Afortunadamente, es esperable que, dado el menor coste y mayor disponibilidad de la secuenciación masiva paralela, esta tecnología cada vez esté más al alcance de todos los investigadores, permitiendo aumentar los estudios y resolver algunas de las incógnitas planteadas.

Para concluir, el uso de algoritmos para el diagnóstico de síndromes con elevada heterogeneidad clínico-etiológica, como es el caso de la artrogriposis, puede reducir costes y tiempo, así como ayudar al planteamiento de protocolos de tratamiento individualizados.

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El reto diagnóstico de la artrogriposis: revisión y propuesta de un nuevo algoritmo

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